당뇨병은 고혈당을 특징으로 하는 만성적 대사장애로, 최근 현대사회에서 급속한 유병률을 보이며 개인의 건강을 위협하고 있다. 건강에 대한 당뇨병의 위협은 남성 생식계통에도 지대한 영향을 미칠 수 있으며[1], 당뇨병은 테스토스테론 수치 및 정세관 지름 감소와 비정상적인 정자 및 불임의 증가와 같은 남성 생식기능 관련 합병증을 초래한다. 이는 고혈당으로 유도된 산화스트레스에 기인한 고환의 스테로이드 생성 및 정자 형성의 기능장애와도 관련된다[2].

산화스트레스는 각 기관 및 조직의 정상적 기능을 저하시켜 다양한 합병증을 초래하며, 각종 질환에서 세포사멸을 촉진하는 병태생리학적 과정으로 간주된다[3]. 특히, 고환 조직이 산화스트레스에 매우 민감한 조직[4]임을 감안할 때 당뇨병의 병적 진행 상태는 고환의 손상을 더욱 가속화시킬 수 있다. 이로 인한 고환조직의 손상은 결국 정자 운동성, 정자 농도 및 수와 밀접한 관계를 지니며 정자의 질적 요인 악화를 초래하게 된다[5].

생체 시스템 내에서 ROS는 상반된 역할을 하는데, 낮은 수준의 ROS는 감염성 인자에 대한 방어역할을 함으로써, 다양한 세포 신호 전달 경로의 활성을 촉진한다. 반면, 자유라디칼(free radical)의 생성이 세포의 중화능력을 초과하면 산화스트레스가 발생하며 이는 곧 산화적 손상에 의한 세포사멸을 초래할 수 있다. 고환 조직은 고도불포화지방산 함량이 풍부하고 항산화 방어력이 낮기 때문에 단백질, 지질과 산화 및 DNA 손상을 발생시키는 ROS에 취약하다. ROS 생성에 따른 고환의 손상은 수정능 획득 실패, 난자와 정자의 융합 감소 등 정자 기능에 부정적 영향을 미친다[6-8].

반면 선행연구에서 체내 항산화 시스템의 강화가 당뇨병과 관련된 합병증의 발생을 완화시킬 수 있음이 제기되었고, 규칙적인 운동을 통한 항산화효소 활성 및 산화 손상에 대한 보호 작용 효과는 일반적인 견해라 할 수 있다[9]. 특히 고환 조직에 대한 운동의 효과성 연구에서, 규칙적인 운동이 노화 쥐 고환의 항산화 활동을 상향조절하는 요인일뿐만 아니라, 만성적인 에탈올 섭취로 유도된 고환의 산화적 손상을 완화시키는 효과적인 전략으로 보고된 바 있다[10,11]. 운동은 산화스트레스 관련 질병의 발병률을 감소시키는 것으로 입증되고 있으며, 활발한 신체활동 및 운동의 실천은 병태생리학적 과정과 생물학적 변화에 긍정적 영향을 미치는 요인으로써, total antioxidant status 활성을 유도할 수 있다[12].

당(glucose)은 생식 기능에 대한 주 에너지원으로, 고환 조직 세포에서 정상적인 당 섭취 및 대사(metabolism)는 남성의 정상적인 생식기능에 중요하다[13]. 반면, 당뇨병에 유도된 산화스트레스는 고환 생식 세포로의 당 수송을 방해한다. 비정상적 당 대사는 고환 특이적 당 수송체(glucose transporter) 발현 감소와 연관되며, 이는 남성 생식능력저하와 테스토스테론 및 부고환 분비물의 생체 이용률 감소를 통해 정자 생성에 악영향을 미친다[14].

GLUT 8은 설치류와 사람의 고환조직과 정자세포에서 높은 발현을 보이는 당 수송체 중 하나로, 뇌, 간, 심장, 골격근 및 지방조직 등에서도 일부 발현된다. GLUT 8과 생식세포 발달 및 정자 형성의 연관성은 제기되고 있는데 선행연구에 따르면, 정상적인 정자 기능과 정자 형성은 GLUT 8을 통한 당 흡수에 영향을 받으며[15], 또한 GLUT 8의 결핍은 정자 미토콘드리아 손상에 인한 정자 운동성을 감소시키는 것으로 보고되었다[16]. 따라서 GLUT 8은 정자의 에너지 대사 조절에 중요한 인자로 판단된다. 운동은 각 조직의 당 수송체 발현에 직접적으로 관여하고, 당 흡수를 촉진함으로써 인슐린 감수성을 향상시키는 비약물적 치료 전략으로 인식되어 왔다. 특히 남성 생식기능에 대한 운동의 효과 연구에서 규칙적인 유산소 운동은 당뇨병 환자의 정자 농도와 운동성 및 정상 정자의 비율을 증가시킬 뿐만 아니라, 비만 환자의 정자 질 개선과 생식관련 호르몬의 수치를 향상시키는 것으로 보고되었다[17,18].

이처럼 남성 생식기능에 대한 운동의 긍정적 효과는 입증되고 있으나, 대부분의 선행 연구는 유산소성 운동을 통한 정자 매개변수 개선 및 호르몬 분비 양상에 국한되어 있다. 남성의 전반적인 생식기능에 대한 고환의 역할, 그리고 당뇨병과 남성 불임의 밀접한 연관성을 감안할때, 고환 조직을 target으로 한 연구는 필요하리라 생각된다. 따라서 본 연구는 8주간의 저항성 운동 중재가 당뇨 모델 고환 조직에서 항산화 효소 활성 및 특이적 당 수송체 GLUT 8 발현에 미치는 영향을 규명하고자 하였다.

제2형 당뇨병은 인슐린 저항성과 전신대사 장애를 특징으로 하는 가장 흔한 유형으로, 당뇨로 유도된 만성적 고혈당 및 증가된 산화스트레스는 다양한 합병증을 야기한다. 특히, 당뇨병과 관련된 산화스트레스는 남성 생식세포 계열의 DNA 손상과 밀접한 관련성을 지닌다. 당뇨병 환자가 정상인과 비교하여 정자 DNA 손상 수치가 증가[22]됨을 감안할 때, 남성 생식계에서 당뇨병, 산화스트레스 그리고 DNA 손상 간의 연관성은 매우 높다고 할 수 있다.

당뇨병을 지닌 불임 남성은 ROS의 과생성과 항산화방어체계의 저하로 인해 비정상적인 정자를 생성한다. 이에 대해, Adewoyin et al. [23]은 천연 항산화 물질의 섭취는 남성 생식 건강을 위한 중요한 요인이지만, 규칙적인 운동, 건강한 생활습관 등과 같은 행동적 요인이 동반되어야 함을 제안하였다. 운동은 산화스트레스에 의한 조직 손상의 감소는 물론이거니와 조직 성장(growth), remodeling, 재생(regeneration), 혈관재생(revascularization) 등에 긍정적 영향을 미칠 수 있다[24,25]. 규칙적인 운동은 산화스트레스에 의한 독성(toxicity)으로부터 남성 생식기능을 보호할 수 있고, 고환 조직에서 활성산소를 제거함으로써 산화적 손상의 예방 및 항산화효소 활성 증가를 통한 지질 과산화를 억제한다[26]. 고강도의 유산소성 운동은 체내 ROS 생성을 증가시키지만, 항산화효소 및 DNA repair 효소의 높은 활성으로 인해 산화스트레스에 더 효율적으로 대처할 수 있다[27]. 특히, 규칙적인 유산소 운동은 고환 조직에서 향상된 항산화방어를 통해 산화스트레스를 감소시켜 Leydig cell 손상을 보호함으로써 남성 생식계에 긍정적 영향을 미칠 수 있다[28]. Hajizadeh Maleki & Tartibian [29]은 24주간의 복합운동이 불임 남성의 정액에서 전염증성인자(IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α)와 산화스트레스(ROS, MDA, 8-Isoprostane)를 감소시킬 수 있음을 보고하였다. 또한 규칙적인 복합운동이 항산화효소(SOD, CAT) 활성을 유의하게 증가시킴을 확인하였다. Zhao et al. [30]은 운동이 고환 조직에서 세포 항산화 전사 조절인자 Nrf 2 (nuclear factor erythroid 2-related factor)의 발현 및 활성을 증가시킬 수 있고, 염증 분자 매개 인자인 NFkB (nuclear factor kappa beta)의 발현 및 활성을 감소시킨다고 하였다. 본 연구 결과에서도 이상의 선행 연구와 유사한 경향을 나타내었는데, 8주간의 저항성 운동 중재 후 운동군(OL-EX)은 당뇨군(OL-C)과 비교하여 고환 조직에서 Fig. 1과 같이 항산화효소 SOD1, CAT, GPx 발현이 유의하게 증가되었다. 이러한 결과는 일회성 운동은 고환 조직 내 SOD, CAT, GST 및 GPx 등의 주요 항산화효소 활동 수준을 감소시킬 수 있으나, 적정 강도의 규칙적인 운동이 항산화효소 상향조절에 긍정적으로 관여할 수 있다는 연구와[4], 8주간의 저항성 운동이 설치류의 고환에서 SOD 활성을 유의하게 증가시킨다고 보고한 선행연구[31]를 지지할 수 있으리라 생각된다. 다만, 증가된 항산화효소의 발현을 당뇨로 유도된 고환 손상의 전반적인 개선에 대한 독립적인 인자로 확신할 순 없지만, 장기간 운동에 따른 항산화효소, 염증 및 산화스트레스 상태의 변화는 고환 손상을 방지함으로써 정액 매개변수, 정자 DNA integrity의 개선에 일부 기여할 수 있을 것으로 생각된다.

당뇨병은 시상하부-뇌하수체-고환축(hypothalam us-pituitary testicles axis, HPT)의 장애를 초래하고 남성 생식 건강을 악화시킨다. 제2형 당뇨병에서 나타나는 내분비 장애는 고환 조직의 에너지 대사 및 생식기능을 방해할 수 있고[32], 고환 내 변화된 대사는 남성 생식능력(fertility) 감소와 높은 상관을 보이는 것으로 알려져 있다[33]. 당뇨병 상태에서 GLUT isoform의 특정 기능은 감소될 수 있으며, 이들의 발현 감소 및 기능 장애는 인슐린 저항성을 더욱 가속화시키고 조직 및 기관의 정상적 기능을 방해한다[34]. 당뇨병은 혈액고환장벽(bloodtestis barrier, BTB)의 구조적이고 기능적 변화를 초래한다. 다른 혈액조직장벽(blood-tissue barrier)과 마찬가지로 BTB를 통한 포도당 수송은 정상적인 정자 형성을 위한 필수적 과정이다. BTB의 주성분인 SCs (Sertoli cells)에서는 GLUT 1, 2, 3, 8이 발현된다[35,36]. 하지만 확인된 모든 당 수송체가 동일한 방식으로 조직으로의 당 수송에 기여하는 것은 아니다. 선행연구에 따르면, 정자 질, 수정 능력에 관여하는 당 수송체 GLUT 1, 3, 5의 발현은 당뇨병 조건하에서 특이적인 변화가 없는 반면, GLUT 8, 9는 유의하게 감소되는 것으로 나타났다[15,37]. 이에 본 연구에서 8주간의 저항성 운동에 따른 고환 내 GLUT 8 발현을 비교 분석한 결과, 운동군(OL-EX)은 당뇨군(OL-C)에 비하여 통계적 유의차를 보이며 높은 발현량을 나타내었다. Palmer et al. [38]은 고환 및 정자에서 당 이용률이 높을수록 정자의 수정능력이 개선될 수 있음을 제기하였다. 또한, 당 내성(glucose tolerance)은 정자 기능의 중요한 지표로써, DNA 손상 정자 및 무수정능 정자와 양의상관을 지니는 반면 정상 형태 정자 비율과는 음의 상관을 나타낸다고 하였다. 이러한 선행 연구에 비추어 볼 때, 본 연구에서 나타난 고환 조직의 GLUT 8의 증가된 발현은 당뇨병 상태에서 정자의 전반적 질 개선에 긍정적 영향을 미칠 수 있으리라 판단된다.

아직까지 고환조직에서 운동으로 유도된 GLUT 8 발현 양상을 보고한 연구는 희소한 실정이므로 이에 대한 좀 더 구체적인 논의는 제한적이다. 하지만 운동이 당뇨병 상태에서 각 조직의 정상적 기능 회복에 기여하는 다양한 당 수송체 발현에 대한 긍정적 효과는 이미 잘 알려져 있다. GLUT 8은 고환조직 Leydig cells뿐만 아니라 세정관 및 정자의 선체(acrosome)와 중부(midpiece)에서도 발현됨을 감안할 때, 규칙적인 운동을 통한 GLUT 8 발현 증가는 정상적인 정자의 생리적 반응 및 기능에 긍정적 영향을 미칠 수 있으리라 생각된다.

다만 운동으로 유도된 고환 조직 내 protein 및 proteome 수준의 긍정적 변화에 대한 연구는 여전히 부족한 상황이며, 고환 조직에 대한 임상적 연구는 더욱 많은 제한적 요소가 따름으로 아직까지는 설치류를 대상으로 한 심층적인 연구가 더 필요한 실정이다[39]. 따라서 본 연구는 남성 생식계통 기능저하와 관련된 인자들의 변화에 대한 운동의 효과성을 규명함에 있어 기초적인 자료를 제공하는 데 의의가 있다고 판단된다.

규칙적인 저항성 운동은 고환 조직에서 항산화계 활성 및 당 수송체 발현 증가에 기여할 수 있고, 이는 당뇨로 유도되는 남성 생식계통의 기능저하에 긍정적 영향을 미칠 것으로 생각된다.