당뇨병의 90% 이상을 차지하는 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성 및 만성적 고혈당을 특징으로 하는 비만 관련 대사 질환이다. 특히, 고혈당(chronic hyperglycemia)은 근육, 심장, 간, 뇌 등을 포함한 주요 기관의 생리적 기능저하를 초래함으로써 다양한 합병증 발생 위험을 증가시킨다[1]. 이러한 이유로, 엄격한 혈당 관리는 제2형 당뇨병의 병적 상태 개선 및 향후 합병증 발생 예방을 위한 전략으로 강조되어 왔으며, 균형적인 에너지 섭취와 체중 조절은 혈당 관리를 위한 우선적 과제로 여겨지고 있다[2,3].

시상하부(hypothalamus)는 식욕 중추기관으로서 말초 에너지 항상성 유지를 위한 다양한 신호를 통합하고 전달한다[4]. 지방조직에서 분비된 렙틴은 혈관-뇌 장벽(Blood-Brain-Barrier, BBB)을 통과하여 시상하부에 존재하는 수용체와 결합함으로써 체내 에너지 저장 상태에 관한 정보를 제공하고, 되먹임 기전(feedback mechanism)에 의해 에너지 섭취 및 체중 조절에 관여한다[5]. 선행연구에서 혈중 렙틴 농도 증가는 에너지 섭취 및 비만 완화에 긍정적인 반면에 렙틴 및 렙틴 수용체의 결핍은 과식을 유발하고 에너지 소비를 감소시키는 것으로 보고되었다[6]. 한편, 렙틴 수용체 발현이 증가된 C57BL/6J mice는 고지방 식이에도 불구하고 체중 증가가 억제되었다는 연구결과가 보고된 바 있어[7], 에너지 섭취 및 체중 조절은 혈중 렙틴 농도에 의존하기보다는 시상하부에서 발현되는 렙틴 수용체의 수준에 영향을 받는 것으로 짐작된다.

이와 더불어, 에너지 섭취는 시상하부 내 당 수송체(glucose transporters, GLUTs) 발현에 따른 포도당 감지 능력에 좌우되며, 이는 GLUT2 발현 수준에 의해 매개된다[8-10]. 시상하부로 유입된 포도당은 GLUT2에 의해 감지되고, 이는 에너지 섭취와 소비, 근 대사(muscle metabolism), 포도당 항상성 조절에 관여하는 adenosine monophospha ate-dependent kinase (AMPK)의 활성을 제어함으로써 에너지 항상성에 긍정적 영향을 미친다. 시상하부에서 AMPK 활성은 체중 및 식이섭취를 증가시키는 반면에, AMPK 활성 억제는 렙틴 신호전달을 강화시키고 체중 및 식이 섭취 감소에 효과적인 것으로 보고되었다[11,12]. 또한, 시상하부 렙틴 신호체계 강화는 교감 및 부교감 신경계 조절을 통해 골격근에서 당 흡수 증가, 췌장 글루카곤 및 간 글루코스 생성 등을 포함한 말초조직 당 대사에 직접적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다[13].

이상과 같이, 혈당 관리를 위한 에너지 섭취 패턴 및 섭취량은 중추(central) 및 말초(peripheral) 시스템의 다양한 기전에 의해 조절될 수 있다. 그러나, 뇌조직은 당뇨병에 매우 취약한 것으로 알려져 있고, 당뇨병에 동반된 염증 및 산화스트레스 반응 증가 등과 같은 부적 요인들은 세포에 존재하는 다양한 수용체의 손실을 유도함으로써 정상적인 뇌 기능 저하를 가져올 수 있다[14]. 이를 미루어 볼 때, 식욕 중추기관으로써 시상하부 내 렙틴 수용체 및 GLUT2 발현 증가에 따른 에너지 항상성 개선은 제2형 당뇨병의 병적 진행 상태를 지연시키는 데 기여할 수 있음을 유추해 볼 수 있다.

운동은 에너지 소비 증가와 더불어 에너지 섭취를 감소시킴으로써 체중 조절에 긍정적 영향을 가져옴과 동시에 다양한 대사장애관련 질병의 예방 및 개선에 효과적인 전략으로 알려져 있다. 본 연구와 관련하여 Bi et al. [15]과 Laing et al. [16]의 연구에서, 자발적인 휠 달리기 운동이 OLETF 모델의 이상식욕항진(hyperphagia)과 비만 완화에 효과적이며, 고지방 식이로 유도된 비만 모델 쥐의 시상하부에서 렙틴 신호 개선에 긍정적 영향을 미치는 것으로 나타났다. 또한 Shapiro et al. [17]과 Yi et al. [18]의 연구에서는 규칙적인 운동을 통해 제2형 당뇨 모델 쥐와 노화 쥐의 랩틴 감수성 및 간 조직 렙틴 수용체 활성이 증가됨을 확인하였다. 하지만 이들 선행연구의 대부분은 유산소성 운동에 기반한 말초조직에서의 렙틴 수용체 발현에 초점을 두고 있다.

최근 들어, 중추 신경계의 병변(lesion)과 기능 저하 개선에 대한 저항성 운동의 효과성 및 가능성은 일부 선행연구에 의해 제안[19,20]되고 있으나, 아직까지 중추신경계 내 렙틴 수용체 및 당 수송체 발현에 관한 연구는 희소한 실정이다. 따라서 본 연구에서는 비만 및 제2형 당뇨 표현형으로 알려진 OLETF rat을 대상으로, 시상하부에서 렙틴 수용체 mRNA 수준 및 포도당 감지 손상을 가정하고, 8주간의 저항성 운동 중재가 이들 요인에 어떠한 영향을 미치는지 규명하고자 하였다.

시상하부의 기능 부전(dysfunction)은 에너지 항상성에 부정적 영향을 미치고 과식, 비만 및 제2형 당뇨병을 발생시킨다. 본 연구에서는 비만 및 제2형 당뇨 표현형을 지닌 OLETF 모델을 대상으로 규칙적인 8주간의 저항성 운동 중재가 중추 및 말초조직에서 에너지 항상성에 관련된 요인들에 미치는 영향을 규명하고자 하였다. 본 연구결과에서, OLETF 모델은 시상하부 렙틴 수용체 및 포도당 감지 인자 GLUT2의 mRNA 발현이 감소되고 AMPK가 활성화됨을 확인할 수 있었다. 반면, 규칙적인 8주간의 저항성 운동은 시상하부 렙틴 수용체 및 GLUT2 mRNA 수준을 유의하게 증가시키고, AMPK의 활성을 억제하는 것으로 나타났으며, 또한 골격근에서 GLUT4 mRNA 수준을 증가시켰다.

렙틴은 지방조직에 의해 생성되는 호르몬으로 식욕, 체중, 신경내분비 및 혈당을 포함하는 다양한 생리적 과정에 관여하며, 렙틴의 생리적 작용은 중추신경계 뉴런에 의해 발현되는 렙틴 수용체와의 결합을 통해 나타난다[23]. 이처럼, 렙틴 분비로 유도되는 다양한 생리적 기능이 target 조직 수용체와의 결합을 통해 작용함을 감안할 때, 시상하부 내 렙틴 수용체의 발현 양상은 에너지 항상성에 중요한 요인이라 할 수 있다. 선행연구에서, 혈중 렙틴 농도가 높은 비만인은 시상하부, 지방조직 및 간에서 렙틴 수용체가 하향조절(downregulation)되는 것으로 보고된 바 있으며, 이는 말초조직 렙틴 저항성을 발생시키고 지질 축적을 촉진시킨다[24,25]. 반면, 규칙적인 운동은 비만 개선과 비만 관련 comorbidities의 위험을 감소시키기 위한 중요한 비약리적 중재로써 오랫동안 권장되어 왔다. 이를 반영하듯 일부 선행연구 결과들은 규칙적인 운동 중재가 비만 모델의 시상하부에서 손상된 렙틴 신호전달 개선을 통해 에너지 소비 증가뿐만 아니라 식욕을 억제함으로써 비만 개선에 기여할 수 있음을 보고하였다[26,27]. 이러한 관점에서 볼 때, 운동을 통한 비만 상태의 개선은 비만에 의해 야기되는 제2형 당뇨병의 예방 및 개선에도 긍정적 효과를 불러일으킬 수 있다. 본 연구에서 8주간의 저항성 운동 그룹은 비운동 그룹과 비교하여 시상하부 내 렙틴수용체 mRNA 수준이 유의하게 증가되는 것으로 나타났다. 이와 관련한 연구에서 렙틴 수용체 결합이 있는 fa/fa rat에 LRb 유전자를 과발현시킴으로써 렙틴 신호를 증가시켰을 때 체중 감소가 유도되었다는 연구결과[28]와, 렙틴 저항성을 가진 모델을 대상으로 규칙적인 유산소 운동 중재가 시상하부 및 말초조직에서 렙틴 수용체의 발현을 증가시키고 JAK/STAT3 신호전달 경로의 변화를 유도하였다는 선행연구[29,30]가 보고되고 있다.

뇌 조직에서 GLUT2는 췌장 β-세포와 유사하게 혈중 포도당 농도의 변화를 감지하는 필수적인 요인으로, 중추신경계에서 포도당 항상성 및 음식 섭취를 조절하는 중추 포도당 감지 시스템에 관여한다[31,32]. 선행연구에 따르면, 시상하부 GLUT2 발현은 포도당 감지에 의한 식이 행동을 조절하는 주요 매개체로, 이들의 발현 감소는 체중 증가 및 과잉 에너지 섭취와 패턴에 관여하는 것으로 보고되었다. GLUT2-/-mice는 공복-섭식 이행기(fasting-feeding transition)에 에너지 섭취가 증가하며, 뇌실 내 투여된 포도당에 반응하는 식욕억제 및 식욕 증진 신경펩티드 발현을 변화시키는 것으로 나타났다[33]. 시상하부 영역에서 GLUT2 발현 감소에 따른 포도당 감지 능력 저하는 AMPK 활성에도 영향을 미칠 수 있다. Park et al. [34]은 당뇨 쥐에서 만성적 시상하부 AMPK 활성은 에너지 섭취 증가로 인해 에너지 대사 및 포도당 항상성의 손상을 초래한다고 하였다. 본 연구에서 비운동 그룹은 시상하부 GLUT2 mRNA 수준이 감소되고 AMPK 발현이 증가하는 것으로 나타난 반면에 규칙적인 저항성 운동 중재가 이러한 요인들의 발현을 긍정적으로 변화시킴을 확인할 수 있었다. 운동은 독특한 형태로써 중추신경계 기능저하에 따른 생리적 반응을 완화시킬 수 있는 효율적인 전략[35]일 뿐만 아니라, 12주간의 자발적 휠 달리기 운동이 C57BL6 비만 모델의 시상하부 기능 개선에 긍정적 기여를 할 수 있음이 보고되고 있다[36]. 이와 함께 Motiani et al. [37]은 2주 동안 중강도 지속 달리기와 고강도 인터벌 운동을 실시한 결과, 운동 유형과 강도에 관계없이 장(intestinal)에서 GLUT2 발현이 대조군에 비하여 유의한 차이를 보이며 증가됨을 보고하였다.

또한, 시상하부 영역에서 렙틴과 그 수용체 결합에 의한 신호체계 강화는 말초조직 포도당과 인슐린 항상성을 조절할 수 있다. 골격근은 가장 비대한 조직이며 포도당 처리(glucose disposal)를 위한 주요 영역으로서, 골격근에서의 당 흡수 증가에 따른 혈당 조절은 전신 인슐린 저항성 개선 및 에너지 대사에 지대한 영향을 미친다. 선행연구에 따르면, 골격근 포도당 섭취에 대한 렙틴의 효과는 VMH와 ARC 영역에서의 Ob-Rb 활성화에 의존되는 것으로 보고되고 있다[38]. 골격근에서 포도당 흡수에 관여하는 대표적인 인자 GLUT4 protein 및 mRNA 발현은 운동에 의해 긍정적으로 조절될 수 있다. 운동은 골격근 GLUT4 발현을 증가시키는 데 가장 효율적인 자극으로써, 인슐린 작용과 포도당 처리를 개선시키는 데 상당한 기여를 할 수 있다[39]. Cunha et al. [40]은 인슐린 저항성 모델 쥐를 대상으로 8주 동안의 강도별 수영운동을 실시한 결과, 고강도 운동 그룹에서 GLUT4 발현량 및 혈당 개선에 유의한 효과를 확인하였고, Kim et al. [41]은 비만 쥐를 대상으로 8주간의 저항성 사다리 운동은 골격근 GLUT4 수준을 증가시키고 인슐린 저항성 개선에 기여할 수 있다고 보고하였다. 본 연구에서도 8주간의 저항성 운동 그룹에서 GLUT4 mRNA 수준이 비운동 그룹에 비하여 유의하게 증가되는 것으로 나타났으며, 이와 더불어 인슐린 저항성 측정변인 HOMA-IR 지수를 분석한 결과, 운동 그룹에서 유의한 감소가 나타났다.

종합해 보면, 비만 및 제2형 당뇨병 상태에서 규칙적인 저항성 운동 중재는 시상하부 내 렙틴 수용체 발현 및 포도당 감지 능력 향상을 위한 효과적인 전략이 될 수 있으며, 이로 인해 향상된 신호체계는 말초조직의 포도당 항상성 개선에도 기여할 수 있을 것으로 생각된다.