당뇨병은 전 세계적 공중보건의 주요 문제로 인식되고 있으며, 당뇨병의 예방과 관리에 대한 많은 의학자 및 스포츠 과학자들의 노력에도 불구하고 아직까지 당뇨병은 완전한 치료가 가능하지 않은 질병으로 여겨지고 있다. 또한 당뇨병에 동반되는 다양한 합병증에 대해서도 활발한 연구가 진행되고 있으나 이들의 기전 또한 명확히 밝혀지지 않고 있다.

만성적 염증은 당뇨병 상태에서 일반적으로 나타나는 생리적 반응으로써 체내 각종 장기 손상을 야기시키고, 각 조직에 부정적 영향을 미친다. 선행연구에 따르면 제2형 당뇨병 환자는 낮은 수준의 조직 염증 및 지방조직의 염증 대식세포가 종종 검출되며 이러한 만성적 염증은 당뇨와 관련된 다양한 합병증을 유발할 수 있음이 보고되고 있다[1,2]. 특히, 제2형 당뇨병에 대한 다인성 병리생리학 중 전 염증성 사이토카인 IL-1β, IL-6, CRP 및 TNF-α의 높은 수준은 당뇨병 진행의 주요 예측지표[3,4]가 될 수 있으며, 지방조직으로부터 방출된 이들 사이토카인은 다양한 조직뿐만 아니라 췌장 β 세포의 염증을 유도하여 궁극적으로 인슐린 저항성을 유도하는 것으로 알려져 있다[5,6]. 이처럼 당뇨병에 동반된 만성적 염증은 췌장, 뇌, 간, 심혈관계 및 고환 등과 같은 다양한 기관의 기능 저하에 관여함과 동시에 당뇨 합병증 발생 위험을 증가시키는 요인으로 간주할 수 있다.

당뇨병은 오랫동안 남성 및 여성의 성기능 장애의 주요 요인으로 간주되어 왔다. 특히, 당뇨병은 남성의 성기능 장애에 대한 확립된 위험인자로 여겨지고 있을 뿐만 아니라, 당뇨병을 앓고 있는 남성의 약 50-60%는 당뇨 유형에 관계없이 발기부전을 호소하는 것으로 알려져 있다[7-9]. 또한, 생리학적 측면에서 고환은 산화스트레스에 매우 취약함을 감안할 때, 당뇨병은 정자 운동성 및 농도 감소와 비정상적 형태 등을 포함한 정액의 질적 요인을 악화시킬 수 있다[10]. Ricci et al. [11]은 당뇨병이 정액량과 정자의 활력 및 운동성을 감소시키지만, 정액의 점도에는 영향을 미치지 못하는 것으로 보고하였고, Guneli et al. [12]는 당뇨병은 정자 수, 정자 운동성 및 테스토스테론 수준을 감소시킨다고 하였다. 이처럼 남성의 고환조직에서 당뇨로 인한 정자의 기능 장애는 불임으로 인한 삶의 질을 저하시키고 정서관련 질병을 유발할 수 있다.

남성 생식과 관련하여 고환조직에서 정상적인 정자 형성, 사정 후 정자의 운동성과 수정능획득은 불임 및 난임을 극복하기 위한 가장 핵심적 요인이라 할 수 있다. CatSper (Cation Channel of Sperm) family transcripts는 Ca²⁺ 채널 단백질로서 정상적인 정자 운동성과 함께 정자가 zona pellucida를 통과하기 위해 반드시 필요한 요소이다[13]. CatSper mRNAs는 고환에서 국한적으로 발현되는 반면, CatSper 단백질은 고환과 정자 모두에서 발현되는데, CatSper 단백질에 결함이 있으면 정자 운동성이 없는 것으로 간주하고 이는 곧 남성의 불임으로 판명된다[14,15]. 정자 특이적 양이온 채널 CatSper 1, 2는 정자 세포 내 pH와 cAMP 농도조절에 관여하고, CatSper 3, 4는 정자세포 형성 후기단계에 발생된다. 특히, CatSper 3, 4 유전자를 제거한 동물모델은 정상 모델과 비교하여 정자의 운동성이 급격하게 감소되는 것으로 나타나 수정능획득에서 필수적인 정자의 과활성(hyperactivation)과 CatSper 3, 4의 정상적 발현은 깊은 관련이 있는 것으로 보고되고 있다[15].

운동은 정자의 운동성에 긍정적 효과를 가져올 수 있는데, Rosety-Rodriguez et al. [16]은 제2형 당뇨병을 지닌 성인 남성을 대상으로 14주간의 홈-기반 트레드밀 운동이 정자의 농도와 정자의 운동성 및 정상 정자의 비율 증가에 긍정적 영향을 미칠 수 있음을 보고하였고, Palmer et al. [17]은 고지방식이로 유도된 비만 쥐를 대상으로 식이요법과 18주간의 수영운동을 실시한 결과 정자 운동성, 형태를 향상시키고 정자 DNA 손상과 ROS를 감소시켜 정자의 결합을 증가시킨다고 보고하였다. 또한 이와 관련한 우리의 이전 연구[18]에서 규칙적인 유산소 운동이 CatSper 1, 2 단백질을 유의하게 증가시켜 정자 운동성 및 정자의 전반적 질 개선에 이바지할 수 있음을 확인하였다.

한편, CatSper의 생리적 기능과 역할에 대한 연구는 진행되고 있으나, CatSper 1-4 단백질의 정상적 발현이 남성의 불임과 관련된 기저로써 매우 중요한 요소임에도 불구하고, 이에 대한 연구는 미비한 상태이다. 불임의 발생과 관련된 다양한 요인에 대한 예방 및 개선 효과로써 운동의 역할은 몇몇 연구를 통해 소개되고 있으나 대부분 유산소성 운동에 초점을 두고 있다. 또한 당뇨병 상태에서 CatSper 인자의 발현과 정자의 운동성 개선에 대한 운동의 효과를 연구한 선행연구는 제한적이다. 특히, 수정능획득 동안 과활성된 정자의 운동성에 필수적 요소인 CatSper 3, 4에 대한 연구는 희소한 실정이다. 따라서 본 연구는 제2형 당뇨쥐를 대상으로 장기간의 저항성 운동이 혈청 염증 반응지표와 고환조직의 CatSper 1-4 단백질 발현 및 정자의 운동성에 미치는 영향을 규명하고자 하였다.

본 연구는 장기간의 저항성 운동이 제2형 당뇨모델의 혈청 염증지표 변화와 고환조직에서의 CatSper 단백질 발현 및 정자 운동성에 미치는 영향을 규명하고자 하였다.

만성적 염증은 최종적으로 장기손상을 포함한 질병의 진행을 악화시킬 수 있음으로 운동을 통한 염증의 완화는 당뇨병의 진행상태를 지연시키고 합병증을 예방할 수 있다. 특히 지방조직에서 생성된 전염증성 분자는 제2형 당뇨병의 특징인 인슐린 감수성 및 포도당 항상성의 혼란을 초래할 수 있다[21]. 당뇨병과 관련된 비정상적 염증반응에 대한 운동의 효과는 골격근, 내피세포 및 면역계로부터 adipocytokine 생성 및 cytokine 방출을 감소시키고 항산화 시스템의 개선을 통해 염증 마커를 감소시킬 수 있다. 또한 규칙적인 운동은 IL-4, IL-10, adiponectin과 같은 항-염증성 인자를 증가시킨다[22,23]. 이러한 선행연구는 대부분 유산소성 운동의 중재를 통해 이루어져 왔다. 최근 저항성 운동은 유산소 운동과 유사한 효과를 보이며 당뇨병 및 비만과 같은 대사증후군 개선을 위한 운동요법으로 주목받고 있다[24]. 혈청 염증지표에 대한 본 연구 결과, 8주간의 규칙적인 저항성 운동은 CRP를 제외한 염증지표 개선에 긍정적 효과를 나타냈다. 이러한 결과는 Miller et al. [25]이 당뇨병 환자를 대상으로 6주간 실시한 저항성 운동과 Molanouri Shamsi et al. [26]이 STZ로 유도된 당뇨모델을 대상으로 5주간 실시한 저항성 운동 후 염증반응 수준이 감소함을 보고한 연구와 일치되는 경향을 나타낸다. 이를 미루어 볼 때, 운동은 유형에 관계없이 당뇨병의 이차적 합병증을 야기시키는 주요 염증인자 감소에 효과적인 전략이라 생각되며, 이는 규칙적인 운동으로 유도된 지방산화 촉진 및 근육량 증가[26]에 따른 결과라 판단된다. 반면, 본 연구에서 혈청 CRP 수치는 두 집단 간 유의한 차이가 나타나지 않았다. 일반적으로 CRP는 당뇨병과 관련된 심혈관계 질환을 예측하는 인자로 보고되어 왔다. 이는 저항성 운동이 심혈관계 보다 근골격계에 더 효과적인 운동방법임을 감안할 때, 운동 유형의 차이에서 비롯된 결과라 생각된다. 또한, 8주간 저항성 운동 후 HOMA-IR 수준은 운동군이 통제군에 비하여 통계적 유의차를 보이며 낮은 결과를 나타냈다. 당뇨병과 함께 동반되는 다양한 합병증의 발생은 인슐린 저항성과 정적 상관관계를 지닌다. 인슐린 저항성을 감소시키고 인슐린 감수성 개선에 효과적인 전략으로써 다양한 유형의 규칙적인 운동 효과는 많은 선행연구를 통해 입증되고 있다. Russell et al. [27]은 저항성 운동이 당뇨병의 관리와 개선을 위해 중요한 혈당 및 인슐린 감수성에 긍정적 영향을 가져올 수 있음을 보고하였고, AminiLari et al. [28]은 12주간의 유산소 운동 및 복합운동은 당뇨병 환자의 HOMA-IR 수치를 유의하게 개선시키는 것으로 보고하였다. 또한, 근육량 감소는 인슐린 저항성 악화와 연관됨으로 저항성 운동을 통한 근육량 증가는 혈당 조절에 효과적이며[29], Horii et al. [30]은 제2형 당뇨모델을 대상으로 실시한 8주간 저항성 운동이 근비대, 공복혈당 및 인슐린 감수성 개선에 긍정적 결과를 가져올 수 있음을 보고하여 본 연구의 결과와 일치되는 경향을 보였다.

만성적 염증의 지속상태는 인슐린 저항성 증가와 만성적 고혈당 상태의 악화로 이어진다. 이러한 연결고리는 활성산소 및 산화스트레스 증가로 인해 각 조직의 손상과 기능적 저하를 일으킬 수 있다. 특히, 남성의 고환조직 손상, 성기능 장애 및 발기부전과 같은 생식능력의 저하를 야기할 수 있다[31-33]. 또한 임상 및 동물모델에서 당뇨의 유형에 관계없이 당뇨병은 남성 생식 능력 중 정자 운동성, 정자 DNA 무결성 및 정장(seminal plasma)의 성분과 같은 정자 질에 부정적 영향을 미칠 수 있다고 보고되었다[34]. 이에 고환 조직 내 정자의 운동성 및 CatSper 단백질에 발현에 대한 본 연구결과, 8주간의 저항성 운동을 실시한 집단은 통제집단에 비하여 정자 수, 정자 총 운동성 및 직선 운동성에서 통계적 유의한 차이를 보이며 높은 경향을 나타냈다. 이러한 결과는, 운동을 통한 체내 염증인자 감소와 동시에 조직의 항산화 능력의 증가는 남성의 생식기능에 긍정적 영향을 미칠 수 있음을 보고한 연구[35]와 활발한 신체활동과 낮은 수준의 좌업 생활은 정자 수와 정자 농도 등과 같은 정자 질 개선에 긍정적 영향[36]을 미친다는 선행연구 결과를 뒷받침 할 수 있다. 또한 과체중[37] 및 제2형 당뇨병[16]을 지닌 환자를 대상으로 실시한 14-16주간의 운동프로그램 중재는 정액량, 정자 농도, 정자 수, 정자 운동성 및 형태에 효과적인 것으로 보고되었다. 이는 남성의 생식능력에서 정자의 정상적 기능 유지를 위해서는 고환조직의 ROS 활성 억제를 위한 대책이 중요함[38]을 감안할 때 규칙적인 운동은 고환 조직의 산화스트레스를 감소시켜 정자의 전반적 질 향상에 기여할 수 있으리라 생각된다.

최근 동물 모델을 대상으로 한 연구에서 정자의 정상적 기능에 대한 CatSper의 생리적 기능 및 역할에 대한 이해는 상당히 진전되어 왔다. 정자 과활성(hyperactivation)과 남성의 fertility에 필수적인 CatSper는 최근 남성 불임 치료를 위한 새로운 target으로 그 가능성이 제시되고 있다[39].

본 연구의 결과, 8주간의 저항성 운동은 CatSper 1, 2 발현을 유의하게 증가시킨 반면, CatSper 3, 4 발현은 높은 수준을 나타내었으나 유의한 차이는 나타나지 않았다. CatSper의 네 가지 단백질 중 어느 하나라도 부족하면 과활성화된 운동성이 결핍되고 capacitating 조건에서 초기 운동성이 빠르게 상실될 수 있으며[15] 특히, 정자의 생리학적 역할에서 운동성의 부족은 난관에서 고점도의 액체 cumulus oophorus와 zona pellucida를 통과하지 못하는 것으로 보고되고 있다[40,41]. 이러한 선행연구에 비추어 볼 때, 8주간 저항성 운동은 CatSper 1, 2의 발현을 통해 정자의 과활성화된 운동성에 긍정적 영향을 미칠 수 있으나, 사정 후 정자 운동성 유지와 생존을 위해 필요한 CatSper 3, 4에 영향을 주지 않는 것으로 생각된다. 하지만, CatSper 발현에 대한 운동 효과 연구는 전무한 실정임으로 이에 대한 다각적인 논의를 할 수 없음은 본 연구가 지니는 제한점이라 할 수 있다. 한편, Park et al. [42]은 수컷 C57BL/6를 대상으로 5주간 인삼을 경구투여 한 결과, 고환 조직 내에서 CatSper 3, 4 단백질의 발현이 유의하게 증가되었으며, 이는 정자의 과활성(hyperactivation) 운동성을 증가시켜 난자와의 결합을 가능하게 유도함으로써 남성 불임에 응용될 수 있음을 제안하였다. 향후 남성의 불임과 연관된 정자 운동성에 관여하는 CatSper 발현에 대한 연구는 운동과 함께 다양한 영양학적 요인이 동반되어 이루어져야 할 것으로 생각된다.

이상의 결과를 종합해 볼 때, 규칙적인 저항성 운동은 당뇨병과 관련된 전염증 반응 인자의 순환 수준을 감소시킬 수 있으며 이러한 염증반응의 완화는 남성의 생식능력과 관련된 정자의 전반적 질 향상과 함께 제한적이지만 고환 조직 CatSper 단백질 발현에 긍정적 영향을 미치는 것으로 생각된다.